Achondroplazija: apibrėžimas, priežastys ir paveldimumas

Achondroplazija yra nykštukinė liga, priklausanti chondrodistrofijų arba osteochondrodisplazijų grupei. Jos metu žmogaus skeleto kaulai yra trumpesni arba auga sulėtėję, dažniausiai tai matoma šlaunikaulio ir žastikaulio (proksimalinių galūnių) trumpėjimuose. Achondroplaziją sukelia dominanti mutacija FGFR3 geno receptoriuje; paprastai tai vienas konkretaus geno pakeitimas, veikiantis kremzlės ląstelių (chondrocitų) dalijimąsi ir diferenciaciją.

Priežastys ir genetika

Achondroplaziją sukelia mutacija fibroblastų augimo faktoriaus receptoriaus 3 (FGFR3) gene. Dažniausiai nustatoma specifinė mutacija (pvz., Gly380Arg), kuri keičiant FGFR3 funkciją slopina kreivės (augmentacijos) signalus, kurių reikia normaliam kaulų augimui per kremzlę (kremzlės) augimo plokšteles. Dėl to sutrinka kremzlės gamyba ir ilgojo kaulų augimas.

Genetinės savybės:

• Autosomalinis dominantinis paveldėjimas: pakanka vienos mutuotos alelės, kad žmogus būtų paveiktas.
• De novo mutacijos: dauguma atvejų (apie 80–90 %) atsiranda spontaniškai ir nėra paveldimi iš tėvų.
• Paveldimumo skaičiavimai: jei vienas tėvas turi heterozigotinę achondroplazijos mutaciją (Aa), kiekvieno nėštumo metu yra ~50 % tikimybė, kad vaikas paveldės mutaciją ir turės achondroplaziją (Aa), bei 50 % tikimybė, kad bus sveikas (aa). Jei abu tėvai turi mutaciją (Aa × Aa), genetinės galimybės yra: 25 % AA (homoziotinė mutacija, paprastai nepalanki išlikimui), 50 % Aa (achondroplazija) ir 25 % aa (sveikas). Reikia pažymėti, kad nors 75 % genotipų turėtų bent vieną mutuotą alelę (AA arba Aa), homoziotinė būsena (AA) dažnai yra mirtina ankstyvame gyvenime; praktiškai tikimybė gimti gyvam vaikui su achondroplazija tokiu atveju yra apie 50 %.

Simptomai ir požymiai

• Ryškus proksimalinis galūnių trumpėjimas (rhizomeliškas tipas) — trumpi viršutiniai ir šlaunų kaulai.
• Padidėjusi galvos apimtis su plačiu kaktos profiliu ir nusileidusia veido dalimi (midface hypoplasia).
• „Trident“ tipo pirštai (tarpai tarp pirštų atrodo specifiniai) ir trumpi pirštai.
• Stuburo išlinkimai: padidėjusi lordozė mažojoje nugaros dalyje kūdikystėje ir vėliau galinti išsivystyti stuburo stenozė.
• Raumenų hipotoniškumas kūdikystėje, kvėpavimo sutrikimai (dėl foramen magnum susiaurėjimo) gali būti pavojingi.
• Gali pasireikšti dažnos ausų uždegimų komplikacijos ir girdėjimo sutrikimai, taip pat polinkis į nutukimą.
• Protinis vystymasis paprastai būna normalus.

Komplikacijos

• Foramen magnum (kaukolės pagrindo anga) susiaurėjimas gali spausti galvos smegenų stemą ir sukelti kvėpavimo problemas ar mirtį kūdikystėje.
• Vidurinės ausies uždegimai ir girdėjimo praradimas.
• Stuburo kanalo stenozė su neurologiniais simptomais suaugusiesiems.
• Ortopedinės problemos: klubų, kelių deformacijos, kojų kreivumas, galimi chirurginiai koregavimai.

Diagnostika

• Klinikinis įvertinimas: tipiniai kūno proporcijų pokyčiai ir radiologiniai rentgeno požymiai.
• Molekulinė genetinė diagnostika: FGFR3 geno tyrimas iš kraujo arba prenatalinių mėginių patvirtina mutaciją (DNR testai).
• Prenatalinė diagnostika: ultragarsas gali atskleisti tipines kaulų proporcijas, o invaziniai tyrimai (PV, amniocentezė) leidžia atlikti genetinį tyrimą.

Gydymas ir priežiūra

Achondroplazijai nėra visiškai išgydančio vaisto tradicine prasme, tačiau yra priemonių, skirtų komplikacijoms valdyti ir gyvenimo kokybei gerinti:

• Multidisciplininė priežiūra: pediatras, ortopedas, neurologas, otorinolaringologas, fizioterapeutas ir genetikas.
• Chirurginės intervencijos, kai reikalinga — pavyzdžiui, foramen magnum dekompresija, korekcijos dėl klubų/kelių ar stuburo, kartais taikomas ilginimas (limb lengthening) specializuotose centruose.
• Fizinė reabilitacija ir svorio kontrolė — kad sumažintų apkrovą sąnariams ir stuburui.
• Gydymas infekcijų ir klausos sutrikimų (lausos testai ir laiku taikoma terapija).
• Naujesnės terapijos: vyksta klinikiniai tyrimai ir yra patvirtintų medikamentų, kurie taikosi į FGFR3 signalizaciją ir gali pagerinti augimą vaikams. Vienas pavyzdžių yra CNP analogai (pvz., vosoritidas), kurių tyrimai rodo aukštesnį augimo tempą vaikams su achondroplazija; šių gydymo galimybių prieinamumas ir amžiaus ribos priklauso nuo šalies reguliavimo sprendimų ir gydytojo rekomendacijų.

Paveldimumas ir genetinė konsultacija

Jei šeimoje nustatyta achondroplazija arba randama FGFR3 mutacija, rekomenduojama genetinė konsultacija. Konsultacijos metu aptariamos paveldimumo galimybės, prenatalinė diagnostika, reprodukcinės alternatyvos ir psichosocialinė parama. Dėl didelio de novo mutacijų skaičiaus daugeliu atvejų ligos atsiradimas nėra prognozuojamas iš anksto be genetinių tyrimų.

Prognozė

Dauguma suaugusiųjų, turinčių achondroplaziją, gyvena pilnavertį gyvenimą ir turi normalų protinį vystymąsi bei daugelį kasdienių funkcijų. Gyvenimo trukmė gali būti artima vidutinei, tačiau ji priklauso nuo išsivysčiusių komplikacijų (ypač kvėpavimo ir neurologinių). Ankstyva diagnostika, reguliari medicininė priežiūra ir komplikacijų valdymas gerokai pagerina rezultatą.

Šiuolaikiniai molekulinės genetikos ir farmacologijos pasiekimai, susiję su FGFR3 ir jo signalizacija, suteikia vilties dėl naujų gydymo būdų plėtros ir geresnės ilgalaikės priežiūros žmonėms su achondroplazija.

Klausimai ir atsakymai

K: Kas yra achondroplazija?

K: Kas sukelia achondroplaziją?

K: Kaip achondroplazija veikia skeletą?

K: Kokia tikimybė susirgti achondroplazija, jei tik vienas iš tėvų turi šį geną?

K: Kokia tikimybė susirgti achondroplazija, jei abu tėvai turi šį geną?

K: Ar įmanoma, kad achondroplazija pasireikštų nė vienam iš tėvų neturint šio geno?

K.: Ar dabar, kai žinoma Achondroplazijos priežastis, yra kuriami nauji Achondroplazijos gydymo būdai?

Paieška pagal raidę