Progeroidiniai sindromai: greitas genetinis senėjimas (HGPS, WS)

Progeroidiniai sindromai (HGPS, WS): genetinio greito senėjimo priežastys, simptomai, diagnostika ir pažangūs tyrimai — supraskite mechanizmus ir gydymo perspektyvas.

Progeroidiniais sindromais (PS) apibūdinami įvairūs genetiniai sutrikimai, kurių metu asmuo vystosi ir (ar) sensta greičiau nei įprasta. Visos žinomos progeroidinių sindromų formos yra monogenetinės – jas sukelia vieno geno mutacijos. Dauguma šių mutacijų lemia DNR taisymo mechanizmo gedimus arba baltymo, vadinamo lamin A/C, defektus.

Ką reiškia „progeroidinis“?

Terminas progeroidinis reiškia „panašus į senatvę“. Juo apibūdinami būklės, kuriose pasireiškia kai kurie senėjimo požymiai (pvz., odos atrofija, plaukų slinkimas, arteriosklerozė), tačiau ne visos senėjimo apraiškos būdingos vyresnio amžiaus žmonėms. Skirtingai nei tokios vienos organo ligos kaip Alzheimerio liga ar Parkinsono liga, progeroidiniai sindromai paprastai veikia daug audinių rūšių.

Dažniausiai tyrinėti progeroidiniai sindromai

Progeroidiniai sindromai dažnai sutrumpina gyvenimo trukmę ir turi didelį medicininį bei mokslinį aktualumą. Plačiausiai tirti yra Hutchinson–Gilford progerija (HGPS) ir Wernerio sindromas (WS), nes jie yra artimiausi „klasikiniam“ pagreitintam senėjimui.

Hutchinson–Gilford progerija (HGPS)

HGPS sukelia mutacijos geno, kuris koduoja laminą A (LMNA). Dažniausiai aptinkama specifinė de novo taškinė mutacija (dažniausiai c.1824C>T, p.G608G), kuri sukelia neteisingą prelamin A apdorojimą ir kaupiasi trūkstama, patologinė lamin A forma – vadinama progerinu. Progerinas pakenkia branduolio struktūrai, DNR stabilumui ir ląstelių funkcijai.

• Pradiniai požymiai: lėtas kūno augimas, mažas kūno svoris ir ūgis, plaukų (įskaitant blakstienas) stoka arba iškritimas, odos išvaizdos pokyčiai.
• Vėlesni pasireiškimai: išryškėję veido bruožai, kaulų ir sąnarių problemos, arterijų kalcifikacija ir sunki aterosklerozė.
• Komplikacijos: širdies ir kraujagyslių ligos (miokardo infarktas, insultas) yra pagrindinė mirties priežastis. Gyvenimo trukmė dažniausiai trunka iki paauglystės arba jaunystės (vidutiniškai apie 14–20 metų), tačiau tai gali skirtis.
• Gydymas: šiuo metu yra simptominis ir palaikomasis. Lonafarnibas (farnesiltransferazės inhibitorius) parodė, kad gali prailginti gyvenimą ir pagerinti kai kuriuos kardiovaskulinius parametrus HGPS pacientams. Taip pat taikoma kardiologinė priežiūra, ortopedinė pagalba, fizinė terapija, mitybos konsultacijos ir dantų priežiūra. Intensyviai tiriamos genų terapijos, antisensinės oligonukleotidai ir kitos taikomosios priemonės, skirtos sumažinti progerino kiekį ar jo poveikį.

Wernerio sindromas (WS)

WS sukelia autosominė recesyvinė mutacija proto recoq tipo helicazės geno WRN. Šis baltymas dalyvauja DNR rekombinacijoje, replikuojant ir taisant DNR, todėl WRN defektas lemia genominį nestabilumą.

• Pradžia: simptomai dažnai prasideda paauglystėje arba jaunystėje, o dauguma progeroidinių požymių išryškėja nuo 20–30 metų.
• Simptomai: pernelyg ankstyvas plaukų žilimas, plaukų slinkimas, dvigubi kataraktos, odos atrofija ir pigmentacijos pokyčiai, lėtas augimas, skersiniai kaulų ir sąnarių sutrikimai.
• Komplikacijos: didėjanti rizika susirgti įvairiais vėžiais (ypač sarkomos), ankstyva aterosklerozė, 2 tipo cukrinis diabetas, osteoporozė ir lėtinės opos. Gyvenimo trukmė paprastai trumpesnė (dažniau 40–50 metų), o pagrindinės mirties priežastys – vėžys ir kardiovaskulinės ligos.
• Gydymas: nėra radikalaus gydymo; svarbu intensyvi priežiūra, ankstyva vėžio patikra, cukrinio diabeto kontrolė, chirurginė kataraktos korekcija ir kompleksinė klinikinė priežiūra. Svarbus ir genetinis konsultavimas šeimoms.

Kiti progeroidiniai sindromai

Yra keletas kitų retų genetiškai nulemtais progeroidinių būklių, kurias sukelia DNR taisymo genų arba helicazių mutacijos. Tai, be kita ko, apima:

• Bloom sindromą (BLM genu) – augimo sutrikimas, stipri vėžio polinkis;
• Cockayne sindromą – stiprus augimo ir neurologinis regresas, jautrumas šviesai;
• Rothmund–Thomson sindromą – odos bėrimai, kaulų anomalijos, vėžio rizika.

Diagnozė ir genetinė konsultacija

Diagnozė remiasi klinikine apžiūra ir specifiniais tyrimais. Daugeliu atvejų patvirtinti diagnozę galima atlikus molekulinius genetinius tyrimus (pvz., LMNA, WRN arba kitų susijusių genų seka). Kai nustatomas progeroidinis sindromas, rekomenduojama genetinė konsultacija šeimai dėl paveldimumo, rizikos kitų šeimos narių atžvilgiu ir reprodukcinių pasirinkimų.

Priežiūra ir valdymas

Gydymas dažniausiai yra daugiasistemis ir simptominis:

• reguliari kardiologinė priežiūra ir rizikos faktorių (cholesterolis, arterinė hipertenzija) kontrolė,
• onkologinė priežiūra ir ankstyvas vėžio aptikimas,
• metabolinių sutrikimų (pvz., cukrinio diabeto) gydymas,
• ortopedinė ir dermatologinė priežiūra, fizinė terapija bei reabilitacija,
• psichosocialinė pagalba pacientams ir šeimoms,
• dalyvavimas registruose ir klinikiniuose tyrimuose – tai gali suteikti prieigą prie naujų gydymo galimybių.

Tyrimai ir perspektyvos

Progeroidiniai sindromai yra ne tik svarbios retų ligų kategorijos dalis, bet ir vertingas modelis senėjimo biologijos tyrimams. Tyrimai apie laminų funkciją, DNR taisymą ir ląstelių senėjimą prisideda prie platesnio supratimo apie natūralų žmogaus senėjimą ir galimų terapinių strategijų kūrimo. Naujos terapijos – įskaitant farnesiltransferazės inhibitorių (lonafarnib), antisensines technologijas, genų redagavimą ir ląstelinę terapiją – aktyviai tiriamos ir kai kuriomis atvejais jau naudojamos klinikinėje praktikoje.

Praktiniai patarimai pacientams ir šeimoms

• Pasitarti su genetiku dėl tikslių tyrimų ir paveldimumo rizikos.
• Ieškoti priežiūros centre arba specialistų komandą, turinčią patirties su progeroidiniais sindromais.
• Stebėtis galimybe dalyvauti pacientų registruose ir klinikiniuose tyrimuose.
• Užtikrinti nuolatinę kardiologinę, endokrinologinę, dermatologinę ir onkologinę stebėseną.

Progeroidiniai sindromai išlieka reta, bet intensyviai tiriama sritis. Nors daugeliu atvejų nėra visiškai išgydomų sprendimų, pažanga genetikos ir molekulinės medicinos srityse jau davė klinikinių rezultatų ir suteikia vilties tolimesnei geresnei pacientų priežiūrai bei naujų gydymo galimybių atsiradimui.

Klausimai ir atsakymai

K: Kas yra progeroidiniai sindromai (PS)?

K: Kas sukelia PS?

K: Ką reiškia progeroidinė liga?

K.: Ar Alzheimerio ir Parkinsono ligos gali būti laikomos progeroidiniais sindromais?

Klausimas: Kiek skirtingų rūšių audinių gali būti pažeisti progeroidinių sindromų atveju?

K: Kokia yra su PS susijusių sutrikimų turinčių asmenų gyvenimo trukmė?

K.: Kokie progeroidiniai sindromai yra plačiausiai ištirti ir kodėl?

Paieška pagal raidę