Genų slopinimas (epigenetika): apibrėžimas, mechanizmai ir reikšmė

Genų slopinimas (epigenetika): kas tai, pagrindiniai mechanizmai (DNR metilinimas, histonų modifikacijos, RNAi) ir reikšmė vystymuisi, ligoms bei genomo apsaugai.

Genų slopinimas yra bendras terminas, apibūdinantis epigenetinius genų reguliavimo procesus. Jis vartojamas norint apibūdinti geno "išjungimą" kitu nei genų inžinerijos mechanizmu. Tai reiškia, kad genas, kuris įprastomis aplinkybėmis būtų išreikštas ("įjungtas"), išjungiamas ląstelėje esančių mechanizmų. Kai genas nutildomas, tai reiškia, kad jo RNR negali gaminti baltymo.

Genai reguliuojami arba transkripcijos etape, arba vėliau, prieš transliaciją.

Transkripcinis genų slopinimas vyksta dėl histonų modifikacijų, dėl kurių aplink geną susidaro heterochromatinas. Tai reiškia, kad transkripcijos mechanizmas (RNR polimerazė, transkripcijos veiksniai ir kt.) negali pasiekti geno. Genai gali būti nutildyti dėl DNR metilinimo. Tai reguliariai vyksta vystymosi metu, kai genai įjungiami ir išjungiami skirtingais etapais.

Posttranskripcinis genų slopinimas atliekamas blokuojant arba sunaikinant tam tikro geno mRNA. Sunaikinus mRNR, užkertamas kelias transliacijai, kad susidarytų aktyvus geno produktas (dažniausiai baltymas). Įprastas mRNA slopinimo būdas yra RNRi.

Genams reguliuoti naudojamas ir transkripcinis, ir potranskripcinis genų slopinimas. Genų slopinimo metodai taip pat apsaugo organizmo genomą nuo transpozonų ir virusų. Taigi genų slopinimas gali būti senovinės imuninės sistemos, saugančios ląsteles nuo tokių infekcinių DNR ir RNR, dalis.

Pagrindiniai mechanizmai ir procesai

Be aukščiau minėtų mechanizmų, transkripciniam genų slopinimui svarbios kelios pagrindinės molekulinės veiklos:

• DNR metilinimas: metilo grupių pridėjimas prie citozino (ypač CpG salelių promotoriuose) gali blokuoti transkripciją arba traukti baltymus, kurie skatina chromatino kondensaciją.
• Histonų modifikacijos: histonų acetilinimas, metilinimas, ubikvitinacija ir kt. keičia chromatino struktūrą — pvz., histonų deacetilinimas dažnai siejamas su transkripcijos slopinimu ir heterochromatino formavimusi.
• Chromatino perskirstymo kompleksai: ATP priklausomi remodelieriai perstumia nukleosomas ir taip reguliuoja prieigą prie DNR.
• Transkripcijos represoriai ir kompleksai: tokie kaip Polycomb grupės baltymai, sudaro ilgaamžes slopinimo žymes ir dalyvauja vystymosi genų nutildyme (pvz., audinių diferenciacijoje).
• Heterochromatinas: koncentruotas, tankus chromatinas (pvz., susijęs su heterochromatinu) fiziškai neleidžia transkripcijos aparatai pasiekti geno.

Potranskripciniai mechanizmai ir RNR pagrįstos reakcijos

Potranskripciniam slopinimui priklauso kelios skirtingos taktikos:

• RNR interferencija (RNRi): trumpi dviejų grandinių RNR molekulės (siRNA) arba endogeniški miRNA surišdami specifinę mRNR veda prie jos suskaidymo arba transliacijos blokuotojo komplekso (RISC) aktyvavimo.
• miRNA: šios trumpesnės, endogeninės RNR ribos dažnai nesunaikina tikslinės mRNR, o slopina jos transliaciją arba skatina jos nedelsiantą dezaminaciją/deadenilinimą bei ardymą.
• piRNA ir germlinės apsaugos mechanizmai: specialūs RNR tipai germinacinėse ląstelėse slopina transpozonų ekspresiją ir saugo genomą.
• mRNR destabilizacija: deadenilinacija, decapping ir belaidis mRNR ardymas, taip pat mechanizmai kaip neteisingų transliacijų pašalinimas (nonsense-mediated decay), dalyvauja genų slopinime po transkripcijos.

Biologinė reikšmė ir taikymas

Genų slopinimas turi plataus masto biologinę ir medicininę reikšmę:

• Vystymasis ir ląstelių diferenciacija: pereinant per įvairias embrionines stadijas ir diferencijuojantis audiniams, tam tikri genai laikinai nutildomi arba aktyvinami — tai leidžia specializuotis ląstelėms ir palaikyti audinių identitetą.
• Imprintingas ir X-chromosomos inaktyvacija: tam tikri genai būna išreikšti tik iš vieno tėvo arba motinos chromosomos (genominis imprintingas), o moterims viena X chromosoma dažnai būna inaktyvuota — tai pavyzdžiai, kur epigenetiniai slopinimo mechanizmai turi esminę reikšmę.
• Ligos ir vėžys: netipinis DNR metilinimo modelis (pvz., promoterio hipermetilinimas tumor suppressorių genuose) arba histonų modifikacijų pokyčiai gali lemti genų ekspresijos sutrikimus ir prisidėti prie vėžio, neurologinių ligų bei metabolinių sutrikimų.
• Gynyba nuo užsikrėtimų ir genų judėjimo: kaip minėta, genų slopinimo mechanizmai padeda kontroliuoti transpozonus ir naikinti arba slopinti virusų RNR/DNR dalių, taip saugant genomą nuo mutageninių ir patologinių poveikių.
• Terapinė reikšmė: epigenetiniai pokyčiai yra grįžtami, todėl atsirado vaistų klasės (pvz., DNR metiltransferazių inhibitoriai, histonų deacetilazių inhibitoriai), taip pat vystosi tikslinės epigenomo redagavimo technologijos, kurios gali keisti genų ekspresiją be DNR sekos pakeitimo.

Trumpa apibendrinamoji dalis

Genų slopinimas yra sudėtingas, daugiasluoksnis reiškinys, apimantis tiek chromatino konfigūracijos pokyčius ir DNR metilinimą, tiek RNR pagrįstus mechanizmus. Jis būtinas normaliai raidai, ląstelių funkcijai ir genomo stabilumui, bet jo sutrikimai gali sukelti ligas. Dėl savo grįžtamo pobūdžio epigenetiniai mechanizmai yra ir svarbi tyrimų bei terapijos sritis.

Klausimai ir atsakymai

K: Kas yra genų slopinimas?

K: Kaip veikia transkripcinis genų nutildymas?

Klausimas: Kaip veikia po transkripcinis genų slopinimas?

K: Kokie metodai naudojami genams reguliuoti?

K: Kokiu tikslu atliekamas genų slopinimas?

K: Ar genų slopinime dalyvauja DNR metilinimas?

Paieška pagal raidę