Epigenetika - tai genų aktyvumo pokyčių, kurių nesukelia DNR sekos pokyčiai, tyrimas. Tai genų raiškos, t. y. to, kaip genai sukelia fenotipinį poveikį, tyrimas.

Šie genų aktyvumo pokyčiai gali išlikti visą likusį ląstelės gyvenimą, taip pat gali išlikti daugelyje ląstelių kartų, vykstant ląstelių dalijimuisi. Tačiau pagrindinė organizmo DNR seka nepasikeičia. Vietoj to išorės arba vidaus veiksniai verčia organizmo genus elgtis (reikštis) kitaip. Epigenetika veikia specifiniais mechanizmais, tokiais kaip DNR metilinimas, histonų modifikacijos ir nešifruojančių RNR reguliacija.

Epigenetiniai pokyčiai gali atsirasti vystymosi metu, vaikystėje ir likti arba keistis ir suaugusio žmogaus metu; kai kurie pokyčiai yra grįžtami, kiti gali išlikti ilgai arba net perduodami kartoms ribotai.

Mechanizmai

  • DNR metilinimas — cheminis žymėjimas, kai prie DNR bazės (daugiausia citozino) prisijungia metilo grupė. Tai dažnai slopina geno raišką ir yra vienas iš geriausiai ištirtų epigenetinių mechanizmų (DNR metilinimas).
  • Histonų modifikacijos — baltymų, supančių DNR (histonų), pakeitimai (acetilinimas, metilinimas, fosforilinimas ir kt.), kurie keičia chromatino struktūrą ir prieigą prie genų.
  • Chromatino perorganizavimas — didesnio masto pokyčiai, keičiantys, kuri DNR dalis yra atvira arba uždaryta transkripcijai.
  • Nešifruojančios RNR (pvz., miRNR, lncRNR) — reguliuoja genų raišką blokuodamos transliaciją ar paveikdamos chromatino struktūrą.
  • Genų įspaudimas (imprinting) ir X-chromosomos inaktyvacija — pavyzdžiai, kai epigenetiniai žymenys užtikrina tėvo ar motinos alelės arba vienos iš X chromosomų atsijungimą.

Paveldimumas ir grįžtamumas

Epigenetiniai žymenys perduodami mitotiškai — t. y. iš ląstelės į ląstelę dalijimosi metu — todėl jie gali išlaikyti ląstelės tipui būdingą raiškos programą. Tačiau mejozės metu ir ankstyvame embriono vystymesi daug epigenetinių žymenų iš naujo „ištrinami“ arba pertvarkomi, todėl tik dalis epigenetinių pokyčių gali būti perduodami tarp kartų. Žmogaus transgeneracinė paveldimumo apimtis (kai pokyčiai perduodami per kelioms palikuonių kartoms) yra ribota ir aktyviai tiriama.

Poveikis sveikatai

  • Vėžys: daug navikų pasižymi DNR hipermetilinimu prie tumor suppressor genų arba hipometilinimu kitose vietose, kas lemia nekontroliuojamą ląstelių augimą.
  • Metabolinės ir širdies kraujagyslių ligos: nėštumo metu ar ankstyvoje vaikystėje patirti mitybos ir aplinkos stresai gali pakeisti epigenetinę programą ir vėliau didinti riziką susirgti nutukimu, 2 tipo diabetu ar hipertenzija.
  • Neurologinės ligos ir psichikos sutrikimai: epigenetiniai pokyčiai susiję su Alzheimerio liga, depresija, streso atsaku ir kitomis smegenų ligomis.
  • Imprinting susirgimai: pavyzdžiui, Prader–Willi ir Angelman sindromai yra susiję su neteisingu epigenetiniu žymėjimu tam tikruose genų regionuose.
  • Senėjimas: epigenetinės „valandos“ (methylation clocks) leidžia stebėti biologinį amžių ir yra susijusios su senėjimo procesais bei jam įtaką darančiais veiksniais.

Tyrimų metodai ir diagnostika

Epigenetinius pokyčius nustato kelios technologijos:

  • bisulfito sekvenavimas (DNR metilinimo žemėlapiai);
  • metilinimo mikroschemos (pvz., Illumina array);
  • ChIP-seq (histonų modifikacijų lokalizacijai nustatyti);
  • ATAC-seq (kromatino prieinamumo tyrimams);
  • RNR-seq ir specializuoti small RNA tyrimai nešifruojančių RNR sekai ir kiekiui.

Epigenetiniai biomarkeriai naudojami diagnostikoje ir prognostikoje, ypač onkologijoje, ir gali padėti tikslinti gydymą.

Terapija ir prevencija

Yra vadinamųjų epigenetinių vaistų („epidrugų“), kurie keičia epigenetinius žymenis:

  • DNMT inhibitoriai (pvz., azacitidinas, decitabinasa) — mažina DNR metilinimą ir naudojami tam tikroms kraujo vėžio formoms gydyti;
  • HDAC inhibitoriai — veikia histonų deacetilazes ir taikomi kai kurioms vėžio rūšims bei tiriami kitoms ligoms;

Prevencijos požiūriu svarbu sveika mityba, fizinis aktyvumas, tabako ir toksinų vengimas bei streso valdymas — šie veiksniai turi įtakos epigenomui ir gali sumažinti ligų riziką. Ateities personalizuotoje medicinoje epigenetiniai profiliai gali padėti pritaikyti gydymą ir gyvenimo būdo rekomendacijas.

Etiniai ir tyrimų iššūkiai

Epigenetika kelia etinių klausimų — pvz., apie paveldimumo prognozes ir privatumą — ir mokslinių iššūkių, tokių kaip sudėtingos priežastinės grandinės atskyrimas tarp genetinių, epigenetinių ir aplinkos veiksnių. Reikalingi papildomi ilgalaikiai tyrimai, ypač žmonėms, kad būtų aiškiau, kurie epigenetiniai pokyčiai yra priežastiniai ir kaip juos saugiai keisti.

Epigenetika suteikia svarbų langą į tai, kaip aplinka ir gyvenimo būdas sąveikauja su genetine informacija, ir turi didelį potencialą sveikatos prevencijai, diagnostikai bei terapijai.