Ligandas: apibrėžimas, funkcija ir reikšmė biochemijoje

Ligandas biochemijoje: kaip signalai prisijungia prie receptorių, keičia baltymų formą ir reguliuoja fermentus, inhibitorius bei neurotransmiterius.

Ligandas yra biocheminė medžiaga. Jo funkcija - prisijungti prie biologinės molekulės ir priversti ją atlikti tam tikrą funkciją. Ligando prisijungimas pakeičia receptoriaus baltymo formą. Tai pakeičia baltymo elgseną. Ligandas gali būti labai mažos molekulės (jonai, neuromediatoriai), vidutinio dydžio (hormonai, metabolitai) arba didelės (peptidai, baltymai) — svarbu ne tiek dydis, kiek gebėjimas suformuoti atitinkamus ryšius su tiksliniu taikiniu.

Siauresne prasme tai yra signalą sukelianti molekulė, prisijungianti prie tikslinio baltymo vietos. Tačiau ligandas nebūtinai turi iniciuoti signalą — jis gali tik blokuoti aktyvaciją arba moduliuoti baltymo aktyvumą (pvz., būti agonistu, antagonistu arba allosteriniu moduliatoriumi).

Prisijungimo mechanizmai ir jėgos

Sujungimas vyksta dėl tarpmolekulinių jėgų, pavyzdžiui, joninių ryšių, vandenilinių ryšių ir van der Valso jėgų. Prisijungimas (asociacija) paprastai yra grįžtamas (disociacija). Be to, sąveika dažnai priklauso nuo erdvinės (stereocheminės) komplementarumo — ligandą ir taikinį laikome raktu ir spyna.

Be ne kovalentinių sąveikų, egzistuoja ir kovalentiniai ligandai, kurie prisijungia negrįžtamai prie taikinio. Kovalentinis prisijungimas dažnai lemia ilgalaikę inhibiciją ir naudojamas kai kuriuose vaistuose, tačiau gali sukelti ir nepageidaujamą toksiškumą.

Ligandų rūšys ir jų funkcijos

Ligandai apima platų molekulių spektrą: substratai, inhibitoriai, aktyvatoriai ir neuromediatoriai. Jie gali veikti įvairiais būdais:

• Agonistai — aktyvuoja receptorą ir sukelia biologinį atsaką.
• Antagonistai — blokuoja agonistų poveikį, neleisdami aktyvuoti receptoriaus.
• Dalinių agonistai — sukelia tik dalinį aktyvavimą, net esant visiškam receptoriaus užpildymui.
• Allosteriniai moduliatoriai — prisijungia ne ortosterinėje vietoje ir keičia receptoriaus aktyvumą arba agonisto afinitetą.
• Enzimų substratai — molekulės, kurių cheminė transformacija katalizuojama fermento.

Afinitetas, kinetika ir termodinamika

Susijungimo tendencija arba stiprumas vadinamas giminingumu (afinitetu). Afinitetą kvantifikuoja konstantos, tokios kaip disociacijos konstanta (Kd) — mažesnė Kd reikšmė reiškia didesnį afinitetą. Be to, svarbios yra kinetinės konstantos: asociacijos (konstanta kon) ir disociacijos (kof) greičiai, kurie lemia, kiek greitai ligandas prisijungia ir atsiskiria nuo taikinio.

Termodinaminiai parametrai (ΔG, ΔH, ΔS) aprašo, ar sąveika yra entalpija ar entropija varoma. Kai kurios sąveikos daugiausia priklauso nuo vandenilinių ryšių ir joninių sąveikų (entalpinės), kitos — nuo hidrofobinių efektų (entropinės).

Kartais ligando prijungimas yra kooperatyvus — vieno ligando prisijungimas keičia kitų sąveikų tikimybę (pvz., hemoglobino deguonies prisijungimas; Hill koeficientas naudojamas kooperatyvumui apibūdinti).

Specifiškumas ir vietos

Ligandų specifiškumas reiškia gebėjimą atpažinti tam tikrus taikinius, o ne kitus. Ligandai gali prisijungti prie ortosterinės vietos (tiesioginė aktyvumo vieta) arba prie allosterinės (moduliuojančios) vietos. Specifiškumas yra svarbus vaistų kūrime — norima didelio specifiškumo, kad būtų mažiau šalutinių poveikių.

Biologinė ir klinikinė reikšmė

Ligandai yra pagrindiniai biologinio signalizavimo, metabolizmo ir homeostazės komponentai. Daugelis vaistų veikia kaip ligandai — jie imituoja arba blokuoja natūralius signalus. Taip pat ligandai naudojami diagnostikoje (radioligandų tyrimai) ir terapijoje (pvz., monokloniniai antikūnai kaip ligandos). Netoksiniai ir selektyvūs ligandai yra jos pagrindiniai taikytini kriterijai farmakologijoje.

Tyrimo metodai

Ligandų ir jų sąveikų su taikiniais tyrimui taikomos įvairios metodikos:

• Radioligandų rišimo tyrimai — kiekybinis afiniteto nustatymas.
• Paviršinio plazmonų rezonanso (SPR) ir izoterminės titravimo kalorimetrijos (ITC) — kinetikos ir termodinamikos charakteristikos.
• Crystallography, cryo-EM ir NMR — struktūrinės informacijos gavimas apie sąveikos vietą ir sukeltus konformacinius pokyčius.
• Biologinės funkcijos nustatymas — ląstelių signalizacijos, enziminės veiklos ar fiziologinių atsakų matavimai.

Santrauka: ligandas — tai molekulė, kuri prisijungia prie tam tikros biologinės molekulės ir keičia jos funkciją arba aktyvumą. Sąveika priklauso nuo tarpmolekulinių jėgų, erdvinio komplementarumo, afiniteto ir kinetikos. Ligandai yra esminiai tiek natūralioje biologijoje, tiek medicinoje ir vaistų kūrime.

Klausimai ir atsakymai

Klausimas: Kas yra raištis?

K: Kaip ligando prisijungimas veikia receptoriaus baltymą?

K: Kaip vyksta ligando prisijungimas?

K: Ar ligandų prisijungimas yra grįžtamas?

K: Kokie yra keli ligandų pavyzdžiai?

K: Kaip vadinamas surišimo polinkis arba stiprumas?

K: Kokia yra specifinė ligando funkcija tikslinių baltymų atžvilgiu?

Paieška pagal raidę