Telomerazė — fermentas, telomerų atstatymas, ryšys su senėjimu ir vėžiu

Telomerazė: kaip fermentas, atkuriantis telomeras, veikia senėjimą ir vėžio riziką — moksliniai atradimai, mechanizmai ir terapinės perspektyvos.

Telomerazė yra RNR baltymas, kuris yra fermentas. Ji prideda DNR sekos pasikartojimus ("TTAGGGG" visiems stuburiniams) prie DNR grandinių galų telomerų srityse.

Telomerai yra vienkartiniai buferiai, blokuojantys eukariotų chromosomų galus. Tai pasikartojančių nukleotidų sritis, kurioje yra nekoduojančios DNR. Telomerai sunaikinami ląstelės dalijimosi metu, o juos iš naujo sukuria fermentas telomerazė.

Telomerų paskirtis - išvengti svarbios DNR praradimo iš chromosomų galų. Kaskart kopijuojant chromosomą prarandama 100-200 nereikšmingų nukleotidų, kurie nedaro žalos organizmo DNR. Taigi po kiekvieno replikacijos ciklo telomeros sutrumpėja, o paskui telomerazė jas atkuria iki reikiamo ilgio. Telomerazės turi savo RNR molekulę, kuri naudojama kaip šablonas telomeroms pailginti.

Kad egzistuoja kompensacinis mechanizmas ("pataisa") telomerų trumpėjimui, 1973 m. pirmasis numatė sovietų biologas Aleksejus Olovnikovas. Jis taip pat iškėlė telomerų senėjimo hipotezę ir telomerų sąsajas su vėžiu.

1984 m. Carol Greider ir Elizabeth Blackburn atrado telomerazę ciliato Tetrahymena organizme. Greider ir Blackburn kartu su Jacku Szostaku už šį atradimą 2009 m. buvo apdovanotos Nobelio fiziologijos ar medicinos premija.

Struktūra ir veikimo mechanizmas

Telomerazė yra daugiasubūrė RNR–baltymų kompleksas. Pagrindinės sudedamosios dalys yra:

• TERT (telomerazės atvirkštinė transkriptazė) – fermento katalizinė baltymų grandis, kuri gali sintetinti DNR, naudojant RNR šabloną.
• TR/TER/TERC – telomerazės RNR komponentas, kuriame yra trumpas šablonas, nurodantis, kokį telomerinį pasikartojimą reikia pridėti.
• Prie to dar prisijungia papildomi baltymai (pvz., dyskerin, TCAB1 ir kt.), kurie stabilizuoja kompleksą ir padeda jam prisijungti prie telomerų.

Veikimo principas: telomerazė prisijungia prie vienos chromosomos 3' galo, iš RNR šablono pagaminama papildoma DNR grandinė ir taip pailginamas telomeras. Po to klasikinė DNR polimerazė gali užbaigti priešingą grandinę. Šis procesas yra atvirkštinės transkripcijos pavyzdys (RNR → DNR).

Kur telomerazė aktyvi ir kodėl

Telomerazės aktyvumas skiriasi priklausomai nuo audinio ir ląstelės tipo:

• Stambiame daugelyje somatinių (daugiskirtinių) suaugusių audinių telomerazės aktyvumas yra mažas arba nebūdingas, todėl telomerai palaipsniui trumpėja ir ląstelės galiausiai patenka į replikacinę senescenciją (Hayflick ribą).
• Didelis aktyvumas būdingas gemalinių ląstelių linijoms, kiaušialąstėms, spermatozoidams, kai kuriems kamieninėms ląstelėms ir embrioninėms ląstelėms – tai leidžia išlaikyti ilgesnį dalijimosi potencialą.
• Vėžinėse ląstelėse telomerazė dažnai reaktivuojama, todėl daugelis navikų įgyja beveik neribotą dalijimosi gebą.

Telomerų trumpėjimas, senėjimas ir ligos

Telomerų ilgis veikia ląstelių gyvavimo trukmę. Ilgainiui trumpėjant telomerams, ląstelė patiria DNR pažeidimų signalus, kurie skatina senescenciją arba programuotą ląstelių žūtį (apoptozę). Tai susiję su organizmo senėjimu ir su amžiaus priklausomomis ligomis.

Taip pat yra paveldimų ligų, vadinamų telomeropatijomis (pvz., dyskeratosis congenita, kai mutacijos telomerazės komponentuose sukelia labai trumpus telomerus). Pasekmės gali būti kaulų čiulpų nepakankamumas, plaučių fibrozė, odos ir nagų pakitimai bei didesnė jautrumas infekcijoms.

Telomerazė ir vėžys

Daugelyje žmogaus navikų (apytikriai 85–90 %) pastebima telomerazės reaktivacija arba padidėjęs jos aktyvumas. Beveik visada tai leidžia vėžinėms ląstelėms išvengti replikacinės senescencijos ir tapti klonališkai besidalijančiomis populacijomis.

Vėžio lauke žinomi keli mechanizmai, kaip telomerazė aktyvuojama: TERT geno promotoriaus mutacijos, epigenetiniai pokyčiai ar padidėjęs TERT ekspresijos reguliatorių aktyvumas. Kai kuriuose navikuose telomerų palaikymui vietoje telomerazės naudojamas alternatyvus mechanizmas ALT (Alternative Lengthening of Telomeres), pagrįstas homologine rekombinacija.

Moksliniai ir klinikiniai taikymai

• Diagnostika ir biomarkeriai: telomerų ilgis gali būti naudojamas kaip biomarkeris kai kurioms ligoms ir biologiniam senėjimui vertinti; dažniausi metodai – TRF (Southern blot), qPCR ir Flow-FISH.
• Vėžio terapija: telomerazės inhibitorių kūrimas (pvz., imetelstat) yra viena strategija riboti navikų augimą. Tačiau klinikinėje praktikoje tai kelia iššūkių dėl poveikio regeneracinėms ląstelėms ir vėlyvojo atsako laiko (kol telomerai susitrauks iki kritinio ilgio).
• Anti-senėjimo strategijos: buvo bandoma trumpalaikiai aktyvuoti telomerazę (pvz., genų terapija, mažos molekulės), kad atstatytų telomerus ir pagerintų audinių regeneraciją. Gyvūnų modeliuose šie metodai kartais rodė teigiamą poveikį, tačiau žmogui saugumas ir vėžio rizika dar nėra išspręsti.
• Genetinės ligos: pacientams su telomerazės mutacijomis gali būti svarstoma speciali medicininė priežiūra, įskaitant kaulų čiulpų transplantaciją ir kitas palaikomąsias gydymo priemones.

Istorinis ir evoliucinis kontekstas

Aleksejus Olovnikovas 1973 m. pirmasis pasiūlė idėją, kad kromosomų galai trumpėja replikacijos metu ir kad reikalingas kompensacinis mechanizmas. Vėliau, XX a. 8-ajame dešimtmetyje, Blackburn, Greider ir Szostak atliko eksperimentus, kurie užtikrino telomerų ir telomerazės funkcijų supratimą; šie tyrėjai už savo indėlį buvo apdovanoti Nobelio premija (2009 m.).

Telomerų sekos ir telomerazės mechanizmai skiriasi tarp organizmų – augaluose, grybeliuose, vienaląsčiuose ir gyvūnuose yra variacijų telomerų sekoje ir telomerazės reguliacijoje, kas atspindi evoliucines adaptacijas į skirtingą ląstelių dalijimosi poreikį.

Praktiniai pastebėjimai ir ribotumai

Nors telomerų ilgio koreliacija su senėjimu suteikia įdomių įžvalgų, telomerų ilgis yra tik vienas iš daugelio biologinio amžiaus rodiklių. Gyvensenos veiksniai (stresas, mityba, fizinis aktyvumas, rūkymas) gali daryti įtaką telomerų dinamikai, tačiau tiesioginis ryšys tarp telomerazės aktyvacijos ir „prailginto sveiko gyvenimo“ žmogui dar nėra patikimai įrodytas.

Išvados

Telomerazė yra svarbus fermentas, lemiantis telomerų pailginimą ir turintis esminį vaidmenį ląstelių dalijimosi potenciale, senėjime bei vėžio biologijoje. Mokslininkai toliau tiria jos molekulinius veikimo mechanizmus, reguliaciją ir galimus terapinius panaudojimus, tačiau klinikinis pritaikymas reikalauja atsargumo dėl galimų ilgalaikių pasekmių, ypač susijusių su vėžio rizika.

Klausimai ir atsakymai

K: Kas yra telomerazė?

K: Kas yra telomerai?

K: Kokia telomerų funkcija?

K: Kas pirmasis numatė kompensacinį telomerų trumpėjimo mechanizmą?

K: Kas atrado telomerazę?

K: Už ką Greider, Blackburn ir Szostak buvo apdovanotos?

Paieška pagal raidę