Defensinai: apibrėžimas, struktūra ir antimikrobinė funkcija
Defensinai: katijoniniai peptidai (18–45 aa, 6–8 cisteino liekanos) su antimikrobine funkcija — baktericidinis, antifungicidinis ir antivirinis veikimas; struktūra ir mechanizmai.
Defensinai yra maži katijoniniai baltymai, randami gyvūnuose ir augaluose. Jie yra šeimininko gynybiniai peptidai. Jie veikia prieš bakterijas, grybelius ir daugelį virusų.
Defensinai turi 18-45 aminorūgštis, įskaitant 6-8 konservatyvias cisteino liekanas. Imuninės sistemos ląstelės turi šių peptidų, padedančių naikinti fagocituojamas bakterijas. Šios ląstelės yra neutrofilų granulocitai ir beveik visos epitelio ląstelės. Dauguma defenzinų veikia prisijungdami prie mikrobinės ląstelės membranos. Patekę į ją, jie membranoje padaro mažyčių skylučių, pro kurias gali ištekėti gyvybiškai svarbūs jonai ir maistinės medžiagos.
Struktūra ir biosintezė
Defensinai yra trumpi katijoniniai peptidai (teigiamai įkrauti), kurių struktūrą stabilizuoja disulfidinės jungtys tarp konservuotų cisteino liekanų. Dėl šių jungčių dauguma defenzinų turi kompaktišką trikampę arba β-lankelių turinčią terciarinę struktūrą, kuri lemia jų atsparumą proteazių poveikiui. Gyvūnuose defenzinai dažnai sintetinami kaip ilgesni prepropeptidai — su signaline seka ir prosegmentu — ir aktyvuojami proteolitiniu skaidymu vietoje, kur jų reikia (pvz., neutrofilų granuluose arba žarnyno Paneth ląstelėse). Augalų defenzinai paprastai yra kiek didesni ir turi savitą disulfidų išsidėstymą.
Klasifikacija (trumpai)
Gyvūnų defenzinai dažniausiai skirstomi į kelias klases pagal disulfidų išsidėstymą ir seką. Žmonėms gerai ištirtos:
- α-defensinai — gaunami iš neutrofilų (HNP1–4) ir Paneth ląstelių žarnyne (HD5, HD6).
- β-defensinai — plačiai išreikšti epitelio ląstelėse (pvz., odos, kvėpavimo takų, šlapimo takų epitelyje; žmoguje hBD1–4 ir kt.).
- θ-defensinai — cikliniai peptidai, rasti kai kuriuose primatuose (žmonėms genas yra neaktyvus), pasižymi unikaliu cikliškumu.
Veikimo mechanizmai
Nors pagrindinis defenzinų poveikis yra greitas ir tiesioginis mikroorganizmų sunaikinimas, jų mechanizmai yra įvairūs:
- Membranos sutrikdymas: dėl teigiamo krūvio defenzinai pritraukiami prie neigiamai įkrautų mikrobinės membranos komponentų. Jie gali sudaryti poras (barrel-stave arba toroidal pore model), dengti membraną „kilimu“ (carpet model) arba kitaip ją destabilizuoti, kas lemia jonų ir maistinių medžiagų netekimą.
- Vidiniai taikiniai: kai kurie defenzinai patenka į ląstelės vidų ir blokuoja DNR, RNR arba baltymų sintezę, arba slopina esminius metabolinius procesus.
- Antivirinė veikla: defenzinai gali sutrikdyti virusų apvalkalą, blokuoti viruso prisijungimą ar membranos suliejimą ir taip užkertti kelią užsikrėtimui.
- Imuninės reguliacijos funkcijos: defenzinai veikia kaip chemokinai ar chemoatraktantai, pritraukdami imuninės sistemos ląsteles (pvz., dendritines ląsteles, T limfocitus), moduliuoja citokinų sekreciją ir dalyvauja uždegimo bei gijimo procesuose.
Biologinė reikšmė ir lokalizacija
Defensinai yra svarbi pirmosios linijos apsauga ant gleivinių ir odos. Kaip nurodyta anksčiau, jų šaltiniai apima neutrofilų granulocitus, epitelio ląsteles (kvėpavimo takai, oda, šlapimo takai), Paneth ląsteles žarnyne ir kitus audinius. Jie ne tik tiesiogiai naikina mikrobus, bet ir padeda palaikyti sveiką mikrobiotą — skatina naudingų bakterijų išlikimą, tuo pat metu slopindami patogenus.
Faktoriai, lemiantys efektyvumą ir atsparumą
Defenzinų antimikrobinis aktyvumas priklauso nuo kelių faktorių: joninės aplinkos (didesnis NaCl kiekis gali mažinti aktyvumą kai kurių defenzinų), pH, prisijungimo prie membranos lipidų sudėties ir mikrobo paviršiaus modifikacijų. Kai kurie mikroorganizmai vysto atsparumo mechanizmus — modifikuoja savo paviršiaus krūvį, gamina proteazes, formuoja biofilmus ar naudoja effluksų sistemas — kas sumažina defenzinų efektyvumą.
Klinikinė reikšmė ir taikymo galimybės
Defensinai ir jų analogai turi potencialą kaip nauji antimikrobiniai vaistai, ypač prieš atsparias bakterijas. Galimos taikymo sritys: vietinės priemonės nuo infekcijų (odos, burnos, žaizdų gydymas), inhaliacinės formulės kvėpavimo takams, adjuvantai vakcinose arba imuninės modulacijos terapijose. Iššūkiai kuriant vaistus: toksinimas prie žmogaus ląstelių, stabilumas organizme, jautrumas druskai ir gamybos kaštai.
Santrauka
Defensinai yra universalūs, trumpi baltymai su stipria antimikrobine ir imuninę atsaką moduliuojančia funkcija. Jų unikalios struktūros (konservuotų cisteino liekanų ir disulfidų tinklai) lemia stabilumą ir veikimo mechanizmus, kurie apima tiek membranos pažeidimą, tiek vidinius taikinius. Defenzinų tyrimai padeda geriau suprasti vietinę apsaugą nuo infekcijų ir atveria galimybes kurti naujas antimikrobines terapijas.
Žmogaus beta-defensino HBD-2 monomerinė ir dimerinė struktūros
Susiję puslapiai
Klausimai ir atsakymai
K: Kas yra defensyva?
A.: Defensinas - tai mažas katijoninis baltymas, aptinkamas gyvūnuose ir augaluose, kuris tarnauja kaip šeimininko gynybinis peptidas.
K: Su kokiais patogenais kovoja defensinai?
A: Defensinai veikia prieš bakterijas, grybelius ir daugelį virusų.
K: Kiek aminorūgščių paprastai turi defensinai?
A.: Defensinai turi 18-45 aminorūgštis.
K: Kokia yra cisteino liekanų paskirtis defensinuose?
A: Defensinuose yra 6-8 konservatyvios cisteino liekanos.
K: Kokių tipų imuninės sistemos ląstelėse yra defensinų?
A: Neutrofilų granulocitai ir beveik visos epitelio ląstelės turi defenzinų, kurie padeda naikinti fagocituojamas bakterijas.
K: Kaip defensinai naikina bakterijas?
A: Dauguma defenzinų veikia prisijungdami prie bakterijos ląstelės membranos ir sukurdami joje mažytes skylutes, todėl iš jos išteka gyvybiškai svarbūs jonai ir maistinės medžiagos.
K: Ar tik gyvūnų ląstelėse yra defensinų?
Atsakymas: Ne, tiek gyvūnų, tiek augalų ląstelėse yra defensinų.
Ieškoti