Toll tipo receptoriai (TLR): kas tai yra ir kaip veikia imuninę sistemą

Į Toll panašūs receptoriai (TLR) - tai baltymai, veikiantys įgimtąją imuninę sistemą ir virškinimo sistemą. Jie yra membraniniai, t. y. pasiekia ląstelės išorę ir vidų.

TLR atpažįsta iš mikrobų atkeliavusias molekules. Kai mikrobai prasiskverbia pro fizinius barjerus, tokius kaip oda ar žarnyno gleivinė, juos atpažįsta TLR. TLR sukelia imuninių ląstelių atsaką.

TLR signalai indukuja arba slopina genus, kurie organizuoja uždegiminį atsaką. Iš viso TLR signalizacija aktyvuoja tūkstančius genų, o TLR yra viena svarbiausių genų moduliavimo priemonių.

Taip pat įrodyta, kad Toll tipo receptoriai, esantys dendritinėse ląstelėse, yra svarbus ryšys tarp įgimto ir adaptyvaus imuniteto.

Kas yra TLR ir kur jie randami?

Toll tipo receptoriai (TLR) yra baltymai, įterpti į ląstelių membranas arba endosomų membranas. Žmogaus genomą sudaro keli TLR tipai (dažniausiai minimai TLR1–TLR10), o įvairios rūšys gali turėti papildomų izoformų. Kai kurie TLR lokalizuoti ant ląstelės paviršiaus ir atpažįsta struktūras, esančias už ląstelės (pvz., bakterijų sieneles ar flageliną), kiti — endosomose ir atpažįsta viduje esančius mikrobinio kilmės molekulinius ženklus (pvz., virusų nukleorūgštis).

Ką konkrečiai atpažįsta TLR?

TLR atpažįsta vadinamuosius PAMP (pathogen-associated molecular patterns) — t. y. mikrobų dalis, kurios organizme paprastai nenaudojamos. Dažniausi pavyzdžiai:

TLR4 — lipopolisacharidus (LPS) iš gramneigiamų bakterijų.
TLR5 — flageliną (bakterijų judančių siūlų baltymas).
TLR3 — dvigubąjį RNR (dažnas virusų produktas).
TLR7/8 — viengrandį RNR (virusų kilmės).
TLR9 — CpG turtingą vandenilinę DNR (bakterijų ir virusų).

Signalizacijos keliai ir poveikis ląstelei

Suaktyvėję TLR perduoda signalą per adaptorinius baltymus, tokius kaip MyD88 ir TRIF, kurie leidžia suaktyvinti transkripcinius faktorius (pvz., NF-κB, IRF). Dėl to ląstelė pradeda gaminti:

pro-uždegiminius citokinus (pvz., TNF, IL-6, IL-1β),
chemoatraktantus, kviečiančius kitas imunines ląsteles,
tipo I interferonus, svarbius priešvirusinei apsaugai.

Tokiu būdu TLR inicijuoja greitą įgimtą atsaką ir padeda „įjungti“ adaptyvų imunitetą (pvz., padeda dendritinėms ląstelėms efektyviau pristatyti antigenus T ląstelėms).

TLR reikšmė sveikatai ir ligoms

Nauda: TLR padeda organizmui greitai aptikti ir reaguoti į infekcijas, palaikyti žarnyno barjerą ir skirti tinkamą adaptacinį atsaką. Jie naudojami ir medicinoje — kai kurie TLR agonistai veikia kaip vakcinų adjuvantai arba vietiniai imuninės sistemos stimuliatoriai (pvz., imiquimodas, TLR7 agonistas).

Rizika: per didelis arba netinkamai nukreiptas TLR aktyvumas gali sukelti lėtinį uždegimą, autoimunines ligas arba sunkias sistemines reakcijas, tokias kaip sepsis. Genetinės variacijos TLR genuose gali pakeisti jautrumą infekcijoms arba polinkį į uždegimines žarnyno ligas.

TLR žarnyne ir imuninė tolerancija

Žarnyno gleivinėje TLR vaidina duobės balansą tarp imuninės apsaugos ir tolerancijos prieš commensal bakterijas. Tinkamas TLR signalizavimas padeda stiprinti gleivinės barjerą ir skatinti gijimą, tuo tarpu jų per aktyvacija gali prisidėti prie uždegiminių žarnyno ligų (pvz., Krono liga, opinis kolitas).

Praktinė reikšmė ir terapiniai taikymo būdai

TLR agonistai: naudojami kaip vakcinų stiprintojai arba prieš vėžio ląsteles kaip imuninę sistemą stimuliuojantys vaistai.
TLR antagonistai: tiriami gydant autoimunines ligas ir lėtinį uždegimą, siekiant slopinti perteklinį atsaką.
Biomarkeriai: TLR aktyvumo požymiai gali padėti prognozuoti ligos eigą arba gydymo atsaką.

Santrauka

Toll tipo receptoriai yra pagrindiniai įgimtos imuninės sistemos jutikliai, atpažįstantys mikrobinio pasaulio pėdsakus ir reguliuojantys uždegiminį bei antivirusinį atsaką. Jie veikia tiek ląstelių paviršiuje, tiek endosomose, jungdami įgimtąjį ir adaptyvųjį imunitetą. Nors TLR signalizacija yra gyvybiškai svarbi apsisaugojimui nuo infekcijų, jos disbalansas yra susijęs su įvairiomis ligomis, todėl TLR sistemai skiriamas didelis dėmesys tiek fundamentiniuose tyrimuose, tiek klinikinėje praktikoje.

Išlenkta leucino turtingų pasikartojimų sritis Toll tipo receptoriuose, čia žymima TLR3

Išplėstinė šeima

Dauguma žinduolių rūšių turi nuo dešimties iki penkiolikos į Toll panašių receptorių tipų. Žmonėms ir pelėms nustatyta trylika TLR (nuo TLR1 iki TLR13), panašių nustatyta ir kitose žinduolių rūšyse. Visų žinduolių TLR nėra vienodi. Pavyzdžiui, genas, koduojantis baltymą, panašų į žmogaus TLR10, yra ir pelėse, tačiau, atrodo, kad jį kažkada pažeidė retrovirusas. Kita vertus, pelės išreiškia TLR 11, 12 ir 13, iš kurių nė vieno nėra pas žmones. Kiti žinduoliai gali išreikšti TLR, kurių nėra žmonėse. Ne žinduolių rūšys gali turėti kitokius TLR nei žinduoliai.

Istorija

Jų pavadinimas kilo dėl jų panašumo į baltymą, kurį koduoja Toll genas, 1985 m. Christiane Nüsslein-Volhard identifikuotas Drosophiloje. Minėtas genas mutavęs sukelia neįprastą Drosophila musių išvaizdą. Mokslininkai buvo taip nustebinti, kad spontaniškai sušuko vokiškai: "Das ist ja toll!", kas išvertus reiškia "Tai puiku!".

Toll tipo receptoriai dabar priskiriami prie pagrindinių molekulių, kurios įspėja imuninę sistemą apie mikrobines infekcijas. 1996 m. Julesas A. Hoffmannas ir jo kolegos nustatė, kad Toll vaidina esminį vaidmenį musės imunitete prieš grybelinę infekciją. Jis veikė aktyvindamas antimikrobinių peptidų sintezę. Augalų homologai buvo atrasti 1995 m. (ryžių XA21) ir 2000 m. (arabidopsis FLS2).

TLR 4 kaip lipopolisacharido (LPS) jutimo receptoriaus funkciją atrado Bruce'as A. Beutleris ir jo kolegos. Šie darbuotojai įrodė, kad pelės, kurios negalėjo reaguoti į LPS, turėjo mutacijas, panaikinusias TLR4 funkciją. Tai leido nustatyti, kad TLR4 yra vienas iš pagrindinių LPS receptoriaus komponentų.

Klausimai ir atsakymai

Klausimas: Kas yra į Toll panašūs receptoriai (TLR)?

A: Į Toll panašus receptoriai (TLR) - tai baltymai, veikiantys įgimtoje imuninėje sistemoje ir virškinimo sistemoje.

K: Kokia TLR struktūra?

A.: TLR yra membranoje išsidėstę baltymai, kurie iš ląstelės išorės patenka į jos vidų.

K: Kokias molekules atpažįsta TLR?

A: TLR atpažįsta iš mikrobų atkeliavusias molekules.

K: Kas atsitinka, kai mikrobai patenka per fizinius barjerus, pavyzdžiui, odą ar žarnyno gleivinę?

A: Kai mikrobai patenka per fizinius barjerus, tokius kaip oda ar žarnyno gleivinė, juos atpažįsta TLR, o TLR sukelia imuninių ląstelių atsaką.

K: Koks yra TLR signalizacijos vaidmuo?

A.: TLR signalizacija indukuoja arba slopina genus, kurie organizuoja uždegiminį atsaką, ir tūkstančiai genų yra aktyvuojami TLR signalizacijos.

K: Kuo Toll tipo receptoriai svarbūs genų moduliacijai?

A.: TLR yra viena svarbiausių genų moduliavimo priemonių.

K: Koks yra į Toll panašių receptorių vaidmuo adaptyviajame imunitete?

A. Įrodyta, kad Toll tipo receptoriai, esantys dendritinėse ląstelėse, yra svarbus ryšys tarp įgimto ir adaptyvaus imuniteto.